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En cherchant une solution pour Streptococcus suis

Pourquoi n'y a-t-il pas de vaccin commercial efficace contre Streptococcus suis?

Vendredi 2 Août 2019 (il y a 17 jours)
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La bataille des éleveurs, des vétérinaires et des chercheurs du monde entier contre Streptococcus suis prend beaucoup de temps. S. suis est une maladie importante responsable de méningite, de septicémie et d'autres pathologies invasives, en particulier chez les porcelets sevrés. La composition génétique de S. suis varie dans le monde entier, ce qui complique le diagnostic et l’épidémiologie. S. suis est également une maladie zoonotique émergente pour les travailleurs de l'industrie porcine (maladie professionnelle). Dans certaines régions, en particulier dans certains pays asiatiques, il est souvent à l’origine de graves épidémies chez l’homme exposé à des animaux malades ou à des produits porcins contaminés. Actuellement, l'utilisation d'antibiotiques est limitée dans le monde entier, ce qui signifie que les producteurs de viande de porc devront davantage se fier aux méthodes de prévention qu'à l'utilisation prophylactique / métaphylactique d'antibiotiques. Alors, pourquoi n’existe-t-il pas de vaccin commercial efficace contre Streptococcus suis ? (Segura M., 2015).

Qu'est-ce que Streptococcus suis ?

Streptococcus suis est une bactérie naturellement présente dans les voies respiratoires supérieures des porcs, ainsi que dans les voies digestives et génitales. Jusqu'à 100% des animaux d'un élevage peuvent être porteurs de cette bactérie, ce qui signifie qu'ils sont colonisés bien qu'ils ne présentent pas de signes cliniques. Ces porteurs peuvent transmettre la bactérie à d'autres animaux (Gottschalk M, Segura M., 2019).

Figure 1. Principaux types de séquence (STs) du sérotype 2 de Streptococcus suis déterminés par typage multilocus de séquences (MLST). Les souches ST1 du sérotype 2 sont principalement associées à la maladie des porcs (pour lesquels des données sont disponibles) et des humains en Europe, en Asie, en Afrique et en Amérique du Sud (Argentine). ST7, une variante de locus unique  de ST1, est endémique de la Chine continentale. La situation est différente en Amérique du Nord, où peu de cas cliniques de ST1 ont été décrits chez le porc et un seul chez l'homme. En fait, les souches nord-américaines du sérotype 2 appartiennent principalement à ST25 (humains et porcs) et à ST28 (porcs uniquement). Le dernier ST est également associé à des cas cliniques porcins en Chine continentale, en Australie, au Japon et en Thaïlande. Curieusement, le Japon et la Thaïlande sont les seuls pays qui décrivent également des cas humains par ST28. Outre l'Amérique du Nord, des cas humains d'infection à ST25 ont été signalés en Australie et en Thaïlande. Enfin, le ST20 n’est répandu qu’en Europe (surtout aux Pays-Bas). Dans ce graphique, les numéros (1, 20, 25, 28, 104) des différents hôtes indiquent différents STs (par exemple: ST1, ST20, ST25, ST28, ST104) et chaque ST a été dessiné avec une couleur différente. La figure a été modifiée à partir de: Segura M, Fittipaldi N, Calzas C, Gottschalk Critical Streptococcus suis virulence factors: Are they all really critical? Trends Microbiol. 2017; 25(7):585-599. doi: 10.1016/j.tim.2017.02.005,  avec autorisation de copyright.

Figure 1. Principaux types de séquence (STs) du sérotype 2 de Streptococcus suis déterminés par typage multilocus de séquences (MLST). Les souches ST1 du sérotype 2 sont principalement associées à la maladie des porcs (pour lesquels des données sont disponibles) et des humains en Europe, en Asie, en Afrique et en Amérique du Sud (Argentine). ST7, une variante de locus unique  de ST1, est endémique de la Chine continentale. La situation est différente en Amérique du Nord, où peu de cas cliniques de ST1 ont été décrits chez le porc et un seul chez l'homme. En fait, les souches nord-américaines du sérotype 2 appartiennent principalement à ST25 (humains et porcs) et à ST28 (porcs uniquement). Le dernier ST est également associé à des cas cliniques porcins en Chine continentale, en Australie, au Japon et en Thaïlande. Curieusement, le Japon et la Thaïlande sont les seuls pays qui décrivent également des cas humains par ST28. Outre l'Amérique du Nord, des cas humains d'infection à ST25 ont été signalés en Australie et en Thaïlande. Enfin, le ST20 n’est répandu qu’en Europe (surtout aux Pays-Bas). Dans ce graphique, les numéros (1, 20, 25, 28, 104) des différents hôtes indiquent différents STs (par exemple: ST1, ST20, ST25, ST28, ST104) et chaque ST a été dessiné avec une couleur différente. La figure a été modifiée à partir de: Segura M, Fittipaldi N, Calzas C, Gottschalk Critical Streptococcus suis virulence factors: Are they all really critical? Trends Microbiol. 2017; 25(7):585-599. doi: 10.1016/j.tim.2017.02.005,  avec autorisation de copyright.

S. suis existe dans le monde entier et diffère considérablement d'une région à l'autre (figure 1). La bactérie était à l'origine classée en 35 sérotypes définis par les sucres présents dans la "capsule" entourant la surface bactérienne (on se demande si certains de ces sérotypes appartiennent ou non à S. suis). Cependant, les principaux sérotypes obtenus dans les cas cliniques chez le porc sont le 2 (mondial), le 9 (certains pays européens) et 3, 1/2 et 7 (principalement en Amérique du Nord; et en Asie dans le cas du sérotype 3). ). S. suis est également classé en "types de séquence", qui sont basés sur les "empreintes ADN" de la bactérie (Goyette Desjardins, et al., 2014). Chaque sérotype de S. suis contient donc de nombreux types de séquence (figure 1). Toute cette diversité signifie que les infections à S. suis ont, au niveau individuel, des caractéristiques uniques en termes de sérotype, type de séquence, potentiel zoonotique et résultat clinique. Cette grande quantité de variation explique en partie pourquoi il est si difficile de créer un vaccin "universel" qui protège contre toutes les infections à S. suis chez les porcs mondial (Goyette Desjardins, et al., 2014).

Types de vaccins

Il existe de nombreux types de vaccins et tous présentent des avantages et des inconvénients. Les animaux peuvent être protégés en leur injectant un composant de la bactérie (sous-unité), une bactérie vivante atténuée ou une bactérie morte (inactivée). Les vaccins expérimentaux de sous-unités contre S. suis semblent prometteurs, mais ils nécessitent des adjuvants puissants (solutions pour amplifier la réponse du système immunitaire). En outre, du fait de la diversité de S. suis, trouver un composant spécifique (par exemple une protéine) capable de protéger contre toutes les souches de S. suis reste un défi. La combinaison de différentes protéines de S. suis (antigènes) dans un vaccin sous-unitaire serait probablement la meilleure option pour obtenir une protection plus "universelle" et efficace. D'autre part, bien que les vaccins vivants atténués offrent les avantages hypothétiques de ne pas nécessiter de vaccins de rappel ni d'adjuvants, ils présentent un risque pour la santé publique, car S. suis est zoonotique et la souche injectée pourrait retrouver sa virulence. Le deuxième inconvénient des vaccins atténués contre S. suis est que les animaux infectés, naturellement ou expérimentalement, produisent de faibles taux d'anticorps et il est donc difficile d'imaginer qu'une souche atténuée (pouvant être facilement éliminée de l'hôte) sera capable d'induire une réponse protectrice lorsqu'une souche virulente est incapable de le faire. En fait, cela pourrait expliquer pourquoi un protocole d'injections multiples est utilisé dans la plupart des études avec des vaccins vivants atténués (Segura M., 2015).

Les derniers types de vaccins normalement évalués pour la prévention de S. suis sont ceux basés sur des bactéries mortes (inactivées) ou "bactérines", qui réduisent les risques pour la santé publique, mais également leur capacité à stimuler le système immunitaire, donnant des résultats controversés. (Segura M., 2015). Actuellement, les bactéries autogènes (autovaccins) représentent la seule option disponible sur le terrain. Ces vaccins sont des bactérines préparées spécifiquement pour chaque élevage, à partir d'échantillons d'animaux de l'élevage lui-même. Ainsi, malgré la grande variation entre les infections à S. suis selon la région, les animaux vaccinés sont protégés contre la (les) propre (s) souche (s) causant des problèmes cliniques dans l'élevage en question. . Cependant, le diagnostic de S. suis en tant que cause primaire de la maladie peut compliquer le choix de la ou des souches à utiliser dans l'autovaccin. Cela dit, il faut approfondir la recherche sur tous les types de vaccins avant de tirer des conclusions sur la solution finale. Jusqu'en 2019, la vaste majorité des publications sur la vaccination contre S. suis ont étudié les vaccins sous-unitaires, puis les bactérines et, enfin, les vaccins vivants atténués (figure 2).

Figure 2. Nombre de recherches par type de vaccin contre Streptococcus suis depuis 1990 (à l'aide des informations de Segura M., 2015 et de la base de données PubMed). Dans certaines publications, les bactérines n'étaient pas le principal type de vaccin étudié, mais étaient utilisées comme contrôle. 2 *: Seules deux études de terrain publiées ont été réalisées sur des autovaccins préparés par des sociétés autorisées.

Figure 2. Nombre de recherches par type de vaccin contre Streptococcus suis depuis 1990 (à l'aide des informations de Segura M., 2015 et de la base de données PubMed). Dans certaines publications, les bactérines n'étaient pas le principal type de vaccin étudié, mais étaient utilisées comme contrôle. 2 *: Seules deux études de terrain publiées ont été réalisées sur des autovaccins préparés par des sociétés autorisées.

Défis dans le développement de vaccins contre S. suis

Il n’existe actuellement aucun accord international sur la manière d’évaluer l’efficacité des vaccins. Il est donc très difficile de comparer les résultats de différentes formulations. Non seulement existe-t-il une variation entre les études concernant la formulation du vaccin, les vaccins de rappel et les animaux immunisés (truies contre porcelets) ... mais aussi sur la manière de déterminer si, après tout, le vaccin protège les animaux! Il est important de classer les anticorps selon leurs isotypes (ou sous-classes d’anticorps) afin de prédire le type de réponse immunitaire générée par la vaccination: la réponse idéale implique la destruction de la bactérie. Dans le cas de S. suis, cet effet peut être mesuré par un test bactéricide (Killing assay) garantissant que les anticorps produits par le vaccin sont fonctionnels. La fonctionnalité dépend de l'isotype d'anticorps produit: tous ne sont pas en mesure d'induire l'élimination de S. suis. Cependant, il n'existe actuellement aucun protocole normalisé pour évaluer l'efficacité des vaccins contre S. suis (par exemple: modèle animal, infection expérimentale, tests bactéricides ...), ce qui contribue encore plus à la confusion entourant l'interprétation des résultats des essais de vaccins (Segura M., 2015). Par exemple, sur les 17 études sur les vaccins contre S. suis publiées entre 2015 et 2019, la plupart ont analysé la présence d'anticorps et effectué des évaluations de la mortalité chez la souris. Même pas la moitié des études mentionnées n’ont effectué de tests bactéricides (et, pour ceux qui l'ont fait, la méthodologie utilisée a varié énormément), ni d’analyse du ou des types d’anticorps produits. Et encore moins ont analysé la morbidité / mortalité ou les ont testé sur des porcs!. Il est à noter que, bien que la vaccination sur souris ait un pouvoir prédictif intéressant en cas de résultats négatifs, les candidats à des vaccins prometteurs doivent sans aucun doute être testés sur des porcs dans des conditions expérimentales (figure 3). Cependant, l'infection expérimentale par S. suis chez des porcelets conventionnels, dans des conditions de laboratoire, génère des résultats incohérents, ce qui entraîne un autre inconvénient dans le développement du vaccin. En fait, la plupart des sérotypes de S. suis n'est pas en mesure de générer des signes cliniques dans des conditions expérimentales. Dans le cas des autovaccins, il n’ya pratiquement aucun rapport (2 articles seulement publiés au cours des 30 dernières années, figure 2) ou ils sont incomplets et, dans la plupart d’entre eux, il n’existe aucun groupe témoin (non vacciné) permettant de garantir des conclusions scientifiques solides. (Segura M., 2015).

Figure 3. Etapes dans l'analyse de l'efficacité des vaccins expérimentaux (par type de vaccins).

Figure 3. Etapes dans l'analyse de l'efficacité des vaccins expérimentaux (par type de vaccins).

Malheureusement, l'évaluation des vaccins n'est pas le seul domaine dans lequel les connaissances font défaut. D'autres études sur l'interférence des anticorps maternels sont nécessaires pour déterminer de manière concluante si la vaccination des truies ou des porcelets est préférable et à quel moment. Cette information est essentielle pour trouver la fenêtre optimale pour la vaccination des porcelets: lorsque les anticorps maternels, transférés par la truie, ont déjà disparu mais avant que le porcelet ne soit totalement non protégé (et donc vulnérable aux infections). Enfin, le vaccin choisi doit être pratique pour une application à grande échelle; réduire au minimum le nombre de revaccinations nécessaires et donner la priorité à la vaccination des truies avant celle des porcelets serait un élément précieux pour réduire les coûts et le travail des producteurs. Ces problèmes compliquent encore le développement d'un vaccin idéal.

Que nous manque-t-il ?

Compte tenu des restrictions croissantes imposées à l’utilisation des antibiotiques dans le monde, de nouvelles études sur le développement et / ou l’amélioration des vaccins contre S. suis sont cruciales. Étant donné la grande diversité des infections à S. suis entre les régions, il est probable que les autovaccins constituent la meilleure option de protection contre cette bactérie représentant un risque pour la santé des porcs et des humains. Cela dit, le protocole d'évaluation de ces vaccins nécessite une standardisation internationale et d'autres études sont nécessaires pour tirer rapidement des conclusions cohérentes sur le sujet, avant que nous perdions le contrôle de S. suis.

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