Le système immunitaire et l'immunité chez le porc. Immunité de la muqueuse

La surface muqueuse, constamment exposée à des antigènes étrangers, a développé la capacité de protéger l'hôte contre des organismes potentiellement nuisibles au moyen de la réponse immunitaire innée et acquise.

Jeudi 28 Décembre 2017 (il y a 20 jours)

L'intégrité de l'épithélium et la sécrétion muqueuse représentent la première barrière physique de défense contre les antigènes, les toxines et les micro-organismes. En outre, les cellules épithéliales et de l'immunité innée sécrètent des protéines antimicrobiennes (AMPs) en réponse à des agents pathogènes.

La défense la plus importante contre les pathogènes primaires ou opportunistes est représentée par les cellules d'immunité innée et acquise associées à la surface de la muqueuse, organisées dans des structures bien définies appelées tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (MALT), par ex. tissu lymphoïde associé aux intestins (GALT), PP (plaques de Peyer), BALT (tissu lymphoïde associé aux bronches), NALT (tissu lymphoïde associé au nasopharynx), etc., ou disséminées dans l'épithélium et la lamina propria.

L'expression des PRRs, principalement des TLRs et des récepteurs de type NOD (NLRs), dans les cellules épithéliales et de l'immunité innée module la reconnaissance et la réponse inflammatoire / immunitaire contre les microorganismes.

L'immunité de la muqueuse intestinale se développe dès la naissance, associée à la colonisation du microbiote qui favorise la maturation immunitaire et l'expansion des structures GALT, ce qui influe sur l'apparition de sous-populations effectrices de lymphocytes et de cellules B impliquées dans la production d'gA. Différentes sous-populations de CD4, CD8, lymphocytes γδT et de cellules d'immunité innée sont localisées dans la lamina propria et l'épithélium (Figure 1).

Figure 1: Représentation schématique des tissus lymphoïdes associés à l'intestin: plaques de Peyer (PP), follicules isolés et ganglions lymphatiques mésentériques.

Figure 1: Représentation schématique des tissus lymphoïdes associés à l'intestin: plaques de Peyer (PP), follicules isolés et ganglions lymphatiques mésentériques.

Les sous-ensembles les plus importants de Thelper qui se différencient dans la lamina propria intestinale sont les lymphocytes T régulateurs (Treg), Th1, Th2 et Th17. Les cellules lymphoïdes innées (ILCs) jouent également un rôle clé dans la réponse immunitaire de barrière des surfaces, interagissant avec d'autres cellules de l'immunité innée et acquise, principalement avec Th17.

En outre, le microbiote intestinal inhibe la colonisation et la prolifération de l'agent pathogène en fournissant des signaux qui soutiennent un mécanisme inné, par exemple, la sécrétion de protéines antimicrobiennes.

Dans le poumon, les lymphocytes Th1 cytotoxiques CD4 et CD8 sont présents en tant que cellules effectrices contre le pathogène intracellulaire, mais d'autres sous-ensembles comprenant Th2, Th17, Treg et TFh sont également impliqués.

L'immunité de la muqueuse est capable de distinguer entre les micro-organismes commensaux, les antigènes alimentaires ou des aérosols et les pathogènes primaires.

Les antigènes aérosols et alimentaires, ainsi que la flore commensale, ne stimulent généralement pas une réponse inflammatoire / immunitaire mais induisent une tolérance immunitaire (figure 2).

Figure 2: Une tolérance immunitaire est induite contre les bactéries commensales, avec une médiation par les lymphocytes Treg avec production de cytokines telles que l'IL-10 et le TGFb. En particulier, dans l'intestin, la sécrétion d'IgA spécifiques bloque l'adhérence des bactéries commensales, modulant ainsi la composition du microbiote et empêchant son invasion et sa dispersion systémique.

Figure 2: Une tolérance immunitaire est induite contre les bactéries commensales, avec une médiation par les lymphocytes Treg avec production de cytokines telles que l'IL-10 et le TGFb. En particulier, dans l'intestin, la sécrétion d'IgA spécifiques bloque l'adhérence des bactéries commensales, modulant ainsi la composition du microbiote et empêchant son invasion et sa dispersion systémique.

Fonctionnellement, la réponse immunitaire sur la surface muqueuse se différencie en sites inductifs et sites effecteurs

  1. Sitie inductifs: PP, follicules lymphoïdes isolés (ILF), NALT, BALT, ganglions mésentériques (MLN). Ils présentent les antigènes et activent la réponse immunitaire.
  2. Sities efecteurs: lamina propria de la muqueuse intestinale, appareil respiratoire supérieur, appareil génito-urinaire, glandes mammaire et salivaire. Il génère une réponse défensive qui induit la réponse immunitaire inflammatoire / innée et spécifique.

Dans les sites inductifs, les antigènes sont capturés par les cellules M (avec des micropliss) qui les transportent intérieurement et les libèrent dans l'espace extracellulaire, où ils sont capturés et traités par les cellules dendritiques sous-jacentes; les DC de la lamina propria peuvent également capturer directement l'antigène avec ses proéminences cytoplasmiques, qui s'étendent entre les entérocytes.

Dans les PP, la présentation de l'antigène à Thelper fait basculer les cellules B vers la production et la sécrétion d'IgA dans la lamina propria et la lumière intestinale comme mécanisme effecteur défensif (figure 3). En variante, les DCs intestinales chargées d'antigène migrent vers le ganglion lymphatique mésentérique, induisant une activation ultérieure des cellules B et T spécifiques de l'antigène; ensuite, la migration des lymphocytes B activés assure la production locale d'IgA et également une réponse sur la surface muqueuse à distance (Figure 4).

Figure 3: Production d'IgA dans les plaques de Peyer

Figure 3: Production d'IgA dans les plaques de Peyer

Figure 4: Production d'IgA dans les ganglions lymphatiques mésentériques et réponse systémique. Les lymphocytes B et T proliférants et activés migrent de la lymphe vers le sang, dans le porc directement à travers les veinules endothéliales hautes (VHE), la plupart retournant dans l'intestin ou atteignant d'autres surfaces muqueuses (sites effecteurs) comme les poumons, la glande mammaire et l'appareil urogénital.

Figure 4: Production d'IgA dans les ganglions lymphatiques mésentériques et réponse systémique. Les lymphocytes B et T proliférants et activés migrent de la lymphe vers le sang, dans le porc directement à travers les veinules endothéliales hautes (VHE), la plupart retournant dans l'intestin ou atteignant d'autres surfaces muqueuses (sites effecteurs) comme les poumons, la glande mammaire et l'appareil urogénital.

De même, la capacité de l'immunisation nasale à conférer une réponse immunitaire à la fois localement et à distance a été démontrée par le trafic de cellules à l'écart du tissu lymphoïde associé aux bronches.

Dans les sites effecteurs, la réponse immunitaire varie en fonction de l'agent pathogène à traiter (figure 5).

En cas d'infection par un pathogène intracellulaire, une réponse inflammatoire à médiation par TLR et NOD est produite avec une activation subséquente de la réponse immunitaire à médiation par Th1 et l'activation des cellules NK et des lymphocytes T cytotoxiques capables de tuer et de détruire les cellules infectées; cette réponse pourrait être associée à une activation B efficace et à une sécrétion d'anticorps de surface.

Les lymphocytes γδT intraépithéliaux sont impliqués dans l'élimination initiale des cellules infectées ou dans la sécrétion d'AMP, ainsi que dans l'homéostasie intestinale.

Une réponse à médiation par Th17 joue un rôle critique dans la protection des sites de la muqueuse principalement contre les bactéries extracellulaires, les bactéries et les champignons, mais aussi contre les virus, dans la lamina propria de l'intestin où ces lymphocytes sont abondamment présents. Lors d'une réponse inflammatoire, les lymphocytes Th17 activés par l'IL-23 sécrètent l'IL-17 et l'IL-22, des cytokines qui entraînent la production de peptides antibactériens et le recrutement et l'activation des granulocytes neutrophiles inflammatoires (figure 5).

Figure 5. Une vision intégrée de la réponse immunitaire contre les pathogènes au niveau de la muqueuse

Figure 5. Une vision intégrée de la réponse immunitaire contre les pathogènes au niveau de la muqueuse

Dans les poumons, la protection contre les pathogènes implique la production de cytokines inflammatoires (TNFa, IL-1β, MIP-1α et MIP-1β) et le recrutement de neutrophiles, de macrophages et de lymphocytes tels que les cellules T CD4, les cellules T CD8 et les lymphocytes Tγδ.

La production et la sécrétion d'IgA sécrétrices d'anticorps sont un mécanisme effecteur majeur de l'immunité de la muqueuse (figure 6).

Figure 6: Le "changement" en IgA est principalement régulé par l'activation des lymphocytes Th2 avec production de cytokines TGF-β, IL-4, IL-5, IL-13. Le dimère d'IgA sécrété se lie à un récepteur (pIgR) sur la surface basale des cellules épithéliales. Le complexe est internalisé dans la cellule et, avant de migrer à travers la surface luminale, le récepteur est scindé et l'IgA reste liée au résidu du récepteur (composant sécréteur).

Figure 6: Le "changement" en IgA est principalement régulé par l'activation des lymphocytes Th2 avec production de cytokines TGF-β, IL-4, IL-5, IL-13. Le dimère d'IgA sécrété se lie à un récepteur (pIgR) sur la surface basale des cellules épithéliales. Le complexe est internalisé dans la cellule et, avant de migrer à travers la surface luminale, le récepteur est scindé et l'IgA reste liée au résidu du récepteur (composant sécréteur).

Les IgA prédominent dans toutes les surfaces et sécrétions muqueuses; les cellules plasmatiques présentes dans le tissu lymphoïde ou la lamina de la muqueuse produisent une sécrétion constante d'IgA..

Dans les PP intestinales, l'activation des lymphocytes B génère des cellules plasmatiques sécrétrices d'IgA. Les IgA sont sécrétées principalement sous la forme de dimères d'IgA où deux monomères sont joints par une chaîne J et se lient à un composant sécréteur qui protège les s-IgA de l'action des enzymes protéolytiques intestinales. Les IgA empêchent l'adhérence des virus et des bactéries aux cellules épithéliales (mécanisme d'immuno-exclusion), sont capables de se lier aux protéines virales dans la cellule, de bloquer la réplication (neutralisation intracellulaire) ainsi que de se lier aux antigènes pénétrés dans la muqueuse et de les transporter à travers l'épithélium pour les éliminer dans la lumière (élimination des antigènes).

Le "changement" en IgA est principalement régulé par l'activation des lymphocytes Th2 avec production de cytokines TGF-β, IL-4, IL-5, IL-13. Le dimère d'IgA sécrété se lie à un récepteur (pIgR) sur la surface basale des cellules épithéliales. Le complexe est internalisé dans la cellule et, avant de migrer à travers la surface luminale, le récepteur se scinde et l'IgA reste liée au résidu du récepteur (composant sécrétoire).

Au niveau respiratoire, les IgA prédominent dans les zones supérieures (cavités nasales, pharynx, larynx, trachée, bronche), tandis que dans les régions inférieures (bronchique et alvéolaire), il y a principalement une réponse immunitaire systémique avec participation des ganglions lymphatiques impliqués et sécrétion prédominante d'IgG.

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